表观遗传学与癌症肿瘤作者:**:表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNＡ序列变化,但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰，目前认识到的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。近年来，随着人们对表观遗传学认识的深入，尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要对DＮA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。关键词：表观遗传学、癌症、肿瘤表观遗传学表表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化(ＤNＡｍｅthylaｔion),基因组印记(ｇeｎomｉcｉmprｉtinｇ)，母体效应（maｔeｒnａlｅffecｔs),基因沉默（ｇeｎesilｅnｃｉｎｇ）,核仁显性,休眠转座子激活和RNA编辑（ＲＮAedｉｔiｎg）等。表观遗传学是与遗传学（gｅnｅｔic）相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如ＤNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(eｐigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
２癌症肿瘤中存在表观遗传修饰的异常２.1ＤＮA甲基化修饰与癌症肿瘤DNA甲基化是指在DＮＡ甲基转移酶（DＮMTs)的催化下,将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸ＣpＧ岛的区域,在人类基因组中有近5万个CｐＧ岛［5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式（活跃形式)存在的,ＤNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的DNＭT3Ｂ基因突变可导致ＩＣF综合征。有报道[６]表明，重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条Ｘ染色体上ＴMＰ1基因去甲基化比例增高有关。ＤＮＭＴ基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮（SＬE)与ＤＮA甲基化之间关系已经确定［7],在SＬE病人的Ｔ细胞发现DＮMＴs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[８],都会导致细胞癌变,进而导致癌症的产生。２.2组蛋白修饰与癌症肿瘤组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ＡDP核糖基化、羰基化等,组成各种组蛋白密码。
其中,研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说,组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶（HAＴs)和去乙酰化酶(HＤＡＣｓ)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如,H４K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpＧ2结合蛋白2（MｅCP２）可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活,其中Ｒｅｔt综合征就是ＭｅCP2的突变所致表观遗传修饰与癌症肿瘤治疗３．1DNＡ甲基转移酶抑制物2０多年前,人们就提出了ＤＮＡ的甲基化可能是很好的药物治疗靶点,希望通过药物来使得ＤNA整体甲基化增加(抑制癌症基因)、而CpG岛(cｙtoｓｉｎｅｇｕanｉne,胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸）还原成原来未甲基化状态(激活抑癌基因)。但是,进展一直较为缓慢。在药物设计与发现角度,是整体甲基化对癌症的发展起到主要作用还是局部甲基化起主要作用?这个方面,一直不是很明确。如果两方面都重要，只抑制一个途径而对另一途径不受影响,是否可以抑制癌症?可以供设计或筛选药物的具体靶点又是哪一个或哪些?这些问题直到最近随着5-氮杂胞苷(5-azaｃｉtidinｅ或5-阿扎胞苷，）和地西他滨(ｄecｉtabine,)的先后上市才得到了部分答案。
5－azａｃitiｄinｅ和decitabinｅ主要是通过并入DＮAＧ区域,所形成的复合物为活性极强的DNA甲基转移酶抑制剂,从而发挥作用的。由于剂量较低，因此,其他区域的甲基化并未受影响[１］。目前,在以DNＡ去甲基化作用为靶标的药物研究开发方面有了较大的进展。苷类ＤＮＡ甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷,在DNＡ复制过程中代替胞嘧啶,与ＤNＭTs具有很强的结合力。核苷类似ａｚaｃｙtidｉnｅ)是第一个发现的甲基化抑制剂,最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制ＤＮA甲基化和使沉默基因获得转录性,用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类ＤNA甲基转移酶抑制剂有ａzacｙtidｉnｅ的衍生物)[1９],５Fｌｕorodｅoｘycytidｉne,ＲＧ10８,Prｏcainaｍｉｄe,Psａｍmａplｉnｓ(4aminｏbenzｏiｃaｃｉd衍生物），ＭG９8（寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Proｃaiｎａｍide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGＣＧ也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNＡ甲基转移酶进行抑制正在进行实验。
正在开发中的化合物较多。抑制物临床治疗癌症肿瘤的前景广泛。3.2组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAＣIｎhibｉｔoｒ)有近百种。其中FK２28主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(ＨDAＣ)活性,引起乙酰化组蛋白的积聚,从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[1８]。FＫ22８单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成,具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。ＦK22８还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用.3.３联合治疗DNＡ甲基化抑制剂与HＤＡＣ抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面,应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面,同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。3.4其他方法人胚胎干细胞保留有正常基因印记,这些干细胞可能具有治疗意义［２0］。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因,如果选择正确的靶点,就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因,从而对其进行基因治疗。
有报道[2１]运用RNAi技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸（SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫,丁酸可用来治疗结肠癌［22]等。ｓiＲNA可在外来核酸的诱导下产生,通过RNＡ干扰(ＲNAi)清除外来核酸,对预防传染病有重要作用。目前,RNＡ干扰已大量应用 于包括肿瘤在内的疾病研究,为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。 从表观遗传学提出到现在,人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(humａn epiｇeｎoｍｅ proiect,HEP）已经于2００3 年开始实施，其 目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(mｅtｈyｌａtｉ variａｂlepositｉon ,MVP）图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组 的认识,为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图［1］。但是,表观遗传学与人类生物学 行为（临床表型)有密切关系,人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更 进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发 生风险,努力探索这片造福人类的前沿领域。 参考文献１研究开发中的作用于DＮA 甲基化的抗癌药物 董玉玮，候进惠,朱必才，等．表观遗传学的相关概念和研究进展［Ｊ]志,2005,２2(１)：1－3．ﻫ 张永彪,褚嘉佑．表观遗传学与人类疾病的研究进展［J］.遗传，20０5,27(３):４66－472.
